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Fecha
2025-07
Derechos de acceso
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Editorial
Universidad Nacional de Educación a Distancia (España). Escuela Internacional de Doctorado. Programa de Doctorado en Ciencias Biomédicas y Salud Pública
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Resumen
El mantenimiento del reservorio latente del virus de la inmunodeficiencia humana de tipo 1 (VIH-1) en los linfocitos T CD4+ y otros tipos celulares constituye el principal problema para conseguir la eliminación del virus en las personas con VIH (PCV). El tratamiento antirretroviral (TAR) de por vida no consigue eliminar el reservorio viral, y su interrupción da lugar al incremento de la viremia en pocas semanas. Los inhibidores de tirosina kinasa (ITK), utilizados en la práctica clínica para el tratamiento de la leucemia mieloide crónica (LMC), se plantean como un posible tratamiento conjunto al TAR que permita una reducción notable del tamaño del reservorio viral. Entre los ITKs, destacan por su potencial actividad antiviral dasatinib y ponatinib, cuya capacidad para interferir con la proliferación homeostática y la activación mediada por el TCR de los linfocitos T CD4+ podría disminuir notablemente el mantenimiento y proliferación del reservorio viral de VIH-1. Este proceso de inhibición parece centrado en dos mecanismos principales: i) el mantenimiento de la actividad antiviral del factor SAMHD1 (SAM domain HD domain-containing protein 1); y ii) la inducción de la proliferación de poblaciones inmunes citotóxicas, como las células Natural Killer (NK), los linfocitos T CD8+ y los linfocitos GammaDeltaT, que son cruciales en el mantenimiento de la respuesta antileucémica en individuos con LMC que discontinúan el tratamiento cuando los clones leucémicos se vuelven indetectables después de varios años de terapia.
En este trabajo se describen tres estudios relacionados con el efecto de los ITKs en el reservorio del VIH 1. En primer lugar, hemos reportado que los linfocitos T CD4+ de personas con LMC que recibieron un tratamiento de intensificación con ponatinib durante un año eran resistentes a la infección por VIH-1 in vitro gracias al mantenimiento del efecto antiviral de SAMHD1 en estas células. Además, los linfocitos T CD4+ de estos pacientes permanecieron resistentes a la infección por VIH-1 un año después de que discontinuaran el tratamiento con ponatinib, gracias a la proliferación y reprogramación de las células NK y GammaDeltaT CD8-. En segundo lugar, hemos estudiado los cambios producidos en el tamaño del reservorio viral, su composición y competencia para ser reactivado en dos PCV con LMC que se encontraban en tratamiento con dasatinib durante 4 años. Pudimos observar que el inicio del tratamiento con dasatinib en ambos individuos supuso un descenso drástico en el tamaño del reservorio viral, siendo los provirus intactos indetectables durante la mayor parte del tratamiento con dasatinib de ambos individuos. La capacidad de reactivación del reservorio era menor que la de PCV que sólo tomaban TAR. La inhibición de la fosforilación de SAMHD1, junto con el bloqueo de la proliferación y activación de los linfocitos T CD4+, parecían ser los mecanismos implicados en estos efectos. Esta es la primera descripción de un tratamiento farmacológico oral in vivo que reduce de manera significativa el tamaño del reservorio. Por último, en tercer lugar, se describe la capacidad de dasatinib y ponatinib para modificar el metabolismo celular de los linfocitos T CD4+, CD8+ y las células NK. Ambos ITKs mostraron ejercer un fuerte efecto citostático sobre linfocitos T CD4+ y CD8+, lo que conferiría un potente efecto protector a los linfocitos T CD4+, pero podría reducir la respuesta citotóxica de los CD8+. Sin embargo, en las células NK, el tratamiento con dasatinib no impidió la activación mediada por citocinas, lo cual permitiría el desarrollo de su capacidad citotóxica.
En conclusión, los datos presentados en esta tesis demuestran que el tratamiento con los ITKs dasatinib y ponatinib produce un potente efecto antiviral que interfiere eficientemente con la infección por VIH-1 y el mantenimiento del reservorio viral. Entre los mecanismos subyacentes a este efecto antiviral que permiten su mantenimiento tras la interrupción del tratamiento se encuentran el potente efecto citostático de los linfocitos T CD4+ y la mejora de la capacidad citotóxica de algunas poblaciones celulares. El fin último de estos estudios es trasladar estos hallazgos a la clínica para poder evaluar si el tratamiento a corto plazo con ITKs como adyuvantes del TAR en PCV podría interferir con la dinámica del reservorio viral y contribuir a una posible cura funcional
Descripción
Categorías UNESCO
Palabras clave
Citación
Manzanares Torrijos, Mario. (2025). New therapeutic strategies based on tyrosine kinase inhibitors for the elimination of the latent reservoir of HIV-1. [Tesis doctoral, Universidad Nacional de Educación a Distancia (España)]
Centro
Escuela Internacional de Doctorado
Departamento
Grupo de investigación
Grupo de innovación
Programa de doctorado
Programa de Doctorado en Ciencias Biomédicas y Salud Pública